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行業資訊

轉移性結直腸癌治療新進展

發布時間:[2017-08-21 ]

美國Loree教授在Ther Adv Med Oncol上發文細述了對臨床實踐有改變的藥物進展, 討論了分子亞型和生物標志的重要性,以及治療流程可能發生的改變。

20%的結直腸癌(CRC)診斷時已發生轉移,25–30%的II/III期CRC治愈性手術后5年內復發,多數需全身治療。典型的一線方案為FOLFOX/CAPOX或FOLFIRI/CAPIRI聯合靶向藥物,部分CRC可單藥治療,療效不遜于聯合治療;患者對化療有反應時,采用氟脲嘧啶±貝伐單抗維持治療,療效優于完全停用化療;RAS野生型未接受過EGFR治療者,三線帕尼單抗或西妥昔單抗±化療,接受過EGFR治療或RAS突變者給予瑞格菲尼和TAS-102(圖1)。

圖1 結合各種標志后mCRC的治療流程。*對右側RAS野生型腫瘤,抗EGFR治療亦可考慮加入二線、三線或四線治療,但不應當推薦一線治療,對MSI-H患者一線進展后可考慮免疫節點抑制治療,對一線接受FOLFOXIRI+貝伐單抗患者,不推薦改變的雙藥用于二線

一/二線和不同腫瘤部位與藥物使用

接受氟脲嘧啶雙藥作為一線和二線治療患者,奧沙利鉑和伊立替康的順序并不影響結果,用藥順序主要取決于當地治療模式、毒性狀況和患者并發癥,對需要快速縮小腫瘤或有不良預后的患者可能獲益于三藥FOLFOXIRI+貝伐單抗,RAS突變者行雙藥或三藥聯合貝伐單抗是標準的一線治療。

CRC分子亞型

NGS的進展允許鑒別CRC耐藥途徑,例如EGFR治療后出現大量耐藥改變,包括獲得性RAS突變、EGFR突變、ERBB2擴增和MET擴增,只有明確患者出現哪種改變,才能更有效的治療。

1.RAS檢測敏感性和寬度增加,鑒別更適合EGFR治療人群

最初只明確了KRAS外顯子2突變對EGFR治療耐藥,進一步分析發現KRAS和NRAS突變均可致EGFR治療耐藥,約56%mCRCs存在RAS耐藥突變,既往PCR法只能發現40–45%突變人群,突變患者接受EGFR治療不但不能獲益,反而有損害。

以往定義RAS突變達10%以上對EGFR治療耐藥,但有研究報道低頻突變,甚至只有0.1%的突變也可導致耐藥。CAPRI-GOIM研究采用較臨床常用分析方法更敏感的方法進行檢測,KRAS突變比例增加了15.9%。CRYSTAL研究報告了RAS突變頻度對EGFR耐藥的影響呈梯度發生,極低頻突變依舊可獲益于化療聯合西妥昔單抗治療。

不同的分子改變和在研藥物

1.BRAF突變mCRC

mCRCs 有8–10%存在BRAF突變,常與MSI共存,多發生于RAS野生型,與不良預后和EGFR治療效果差相關。BRAF是RAS下游,突變可致EGFR耐藥。一線采用FOLFOXIRI+貝伐單抗治療BRAF突變mCRC是一個選擇,可改變mOS,不過三種細胞毒藥物聯合治療的證據尚不充分,需要進一步研究。

單藥BRAF抑制治療BRAF突變mCRC只有5%反應率,BRAF+MEK雙重抑制的療效改善也并不極為顯著,目前最高的反應率是威羅非尼+西妥昔單抗+依立替康,達35%,PFS由2.0個月增加到4.4個月。目前大量研究正在評估BRAF、MEK和EGFR抑制聯合治療的療效。

2. MSI和免疫節點抑制

MSI發生于15%的CRCs,4%源于遺傳性胚系MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM突變,其余源于體突變,多為MLH1啟動子過甲基化所致。mCRC時MSI發生率為5%,可鑒別哪些II期患者獲益于化療,鑒別林奇綜合征(LS)以指導家族成員篩查。當免疫組化發現MMR蛋白表達缺失時應進一步檢查BRAF突變,BRAF突變通常發生于MSI腫瘤,但幾乎均發生于散發于MLH1過甲基化引起的MSI,可有效排除LS,圖2為LS診斷流程。

圖2 MSI與林奇綜合征診斷流程

MSI可指導mCRC是否適合免疫節點抑制治療,派姆單抗治療MSI CRC的反應率為40%,MSS腫瘤為0,納武單抗+伊匹單抗治療MSI CRC反應率為33.3%,而MSS只有5%,因此推薦免疫節點抑制治療MSI CRC。

對于MSS腫瘤目前正在進行免疫調節研究,試圖將免疫原性低的“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤,有研究采用MEK抑制后發現能上調腫瘤浸潤淋巴細胞和PDL1,改善免疫治療反應,這種免疫調節源于MAPK信號途徑,與抗原遞呈和T細胞受體信號相關。

3.ERBB2擴增

3–4%的mCRCs存在ERBB2擴增,1–2%存在突變。擴增導致EGFR治療時的低反應率和PFS縮短,不過突變的影響尚不清楚。III期疾病伴ERBB2突變或擴增時復發時間和OS縮短。HERACLES研究中采用曲妥珠單抗+拉帕替尼治療,反應率為30%,籃子研究中曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療反應率23%,疾病控制率69%。目前ERBB2擴增的檢測尚未標準化,可遵循乳腺癌檢測方法,NGS方法對篩查這一少見亞型有幫助。

4. 融合蛋白

來自染色體易位的融合蛋白在CRC中也有描述,可能會成為藥物靶點。R-spondin融合蛋白最常見,存在于10%CRC中,與APC突變無交叉,致Wnt信號異常。靶向R-spondin聯合PORCN抑制可阻滯Wnt分泌,或采用單抗抑制融合蛋白均可在CRC模型上產生治療反應,需要進一步臨床評估。

ALK和RET融合蛋白發生率均不足1%,與ALK融合蛋白陽性肺癌相似。臨床前研究顯示,結直腸腫瘤伴有ALK易位時對克唑替尼和entrectinib敏感。RET融合蛋白與瑞格非尼的臨床治療反應相關,體外研究支持此類腫瘤對靶向RET的藥物敏感。

新藥

1.一線治療后的血管內皮生長因子抑制

貝伐單抗與化療聯合一線治療CRC能改善生存,進展后繼續應用貝伐單抗也可一定程度改善OS。阿柏西普作用于VEGF受體1/2,與FOLFIRI聯合作為二線治療,無論患者是否曾接受過貝伐單抗治療,OS和PFS均有改善。雷莫蘆單抗可與VEGF受體2的胞外部分結合,與FOLFIRI聯合治療一線FOLFOX+貝伐單抗進展患者,mOS和mPFS均改善。

二線VEGF抑制治療的獲益在臨床研究中可見,但其臨床意義尚不清楚。需要注意的是,在二線環境下VEGF抑制,無論阿柏西普還是雷莫蘆單抗均未與貝伐單抗相比較,而且這二種藥物均較昂貴,NCCN更支持貝伐單抗。

2.三線和四線口服藥物治療選擇

瑞格非尼和TAS-102均已獲批治療難治性mCRC。瑞格非尼靶向多個靶點,可一定程度上改善mOS,最多見的副反應為手足綜合征和疲勞,目前有研究正在采用人參、運動、魚油和培哚普利減少其發生,一個小型研究認為小量地塞米松與瑞格非尼聯合應用能減低治療相關疲勞。

RECOURSE研究中TAS-102可改善mOS,副反應率與安慰劑相似,但3/4級毒性更多,多為血液學異常。有回顧性研究顯示無論治療順序,瑞格非尼與TAS-102的有效性相似。RECOURSE研究顯示既往接受過和未接受過瑞格非尼治療患者采用TAS-102治療的獲益相似。

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