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公司新聞

【鼎晶快報*2017.06月刊】學術進展(續)

發布時間:[2017-06-29 ]

10Cell子刊:抗氧化劑阻止惡性肝癌?

原發性肝癌是常見惡性腫瘤之一,死亡率較高。其中,最常見的是肝細胞癌(hepatocellular carcinomasHCC),占惡性肝癌的90%。其次是肝內膽管細胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinomaICC),發病于膽管細胞或未分化的肝臟細胞。這兩種肝癌很難治療,在美國是引發死亡的第二大類癌癥。而且,近年來新發病率不斷增加。

遺憾的是,迄今為止我們幾乎對肝內膽管細胞癌的起因、發展一無所知。同樣,我們沒有有效的藥物去阻止這一惡化。

6月,Cell子刊《Cancer Cell》發表一篇文章,首次找到一條導致膽管細胞癌變的關鍵信號通路。來自于德國慕尼黑工業大學(TUM)、德國環境衛生研究中心、Tübingen大學等機構的研究團隊還依據這一信號通路找到了阻止癌癥發展的關鍵化合物。

他們以小鼠和人的膽管細胞癌組織為樣本,第一次在其中發現了高水平的有害物質——活性氧(ROS)。

活性氧導致肝癌?

活性氧(ROS)是一種激發態的氧分子,當肝臟因為病毒性肝炎、酗酒過度等情況發生炎癥時,活性氧濃度會增加。這些因素會增加肝癌的發生風險。

高濃度的ROS是否會特異性導致膽道癌?是否會促進肝細胞癌繼續惡化?德國慕尼黑工業大學的Dirk Haller教授成功培育出肝臟線粒體有缺陷的小鼠模型,這種缺陷會產生高濃度的ROS,以此模擬肝臟嚴重受損的情況。

當這些小鼠生長幾周后,它們肝臟膽管細胞會出現多個生長點。病理學家將其確定為癌癥前兆。在這些生長點附近,研究人員發現很多庫普弗細胞(Kupffer cell),一種位于肝臟中的特殊巨噬細胞,負責清除血液中的外來抗原。庫普弗細胞會分泌一種化學信號TNF,促進周圍細胞生長。TNF會激活一種酶JNK,從而引發膽管細胞的過分增殖。

相反,細胞無法表達TNF受體的小鼠可以避免膽管細胞不受控制的生長,它們肝臟的受損程度較小,且小鼠生存時間較長。

對策:抗氧化劑和JNK抑制劑阻止癌變?

ROS高表達、TNF信號和膽管癌發生之間的級聯反應是否同樣存在于人體肝臟?

“我們認為,答案是肯定的。”德國癌癥研究中心的Darjus Tschaharganeh教授表示,“因為我們在來源于肝內膽管癌患者的腫瘤組織中發現,TNF表達量異常高,且JNK酶處于激活狀態。”

德國癌癥研究中心的Mathias Heikenw?lder教授相信:“一旦我們確定了其中的分子機制,我們就能夠有的放矢,尋找到有望中斷這一信號通路的關鍵藥物。”

當研究團隊用JNK酶抑制劑治療患癌小鼠后,他們發現,小鼠體內的膽管癌顯著減少。“當我們在食物中添加抗氧化劑時,小鼠肝臟會得到改善,且壽命延長。這意味著,活性氧表達受阻,膽管細胞不再無限生長。相比之下,抗氧化劑對肝細胞幾乎沒有任何影響。”


11Nature:這一指標可預測CDK4/6抑制劑抗癌效果

近日,來自美國Dana-Farber癌癥研究所的科學家們在國際知名科學期刊雜志《自然》上發表了一篇Letter文章“The metabolic function of cyclin D3CDK6 kinase in cancer cell survival”,報道顯示阻斷細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK4CDK6)功能后,腫瘤細胞里周期蛋白D3cyclin D3)的周期蛋白依賴性激酶6CDK6)高水平表達量與長期腫瘤消退相關。

Dana-Farber癌癥研究所Piotr Sicinski博士領導的研究小組在黑色素瘤異種移植模型中測試了CDK4/6抑制劑Kisqaliribociclib)。他們發現在來自33位黑色素瘤患者的異種移植物中,3例患者呈現長期消退,這所有3例腫瘤細胞來源于高水平細胞周期蛋白D3CDK6異種移植物的患者。相比之下,非消退腫瘤的細胞周期蛋白D3CDK6均具有較低的異種移植物前水平。

在更深層次的機理性研究中,研究人員進一步發現細胞周期蛋白D3-CDK6水平高的細胞在經CDK4/6抑制劑處理后經歷細胞凋亡(apoptosis),而表達量低的腫瘤細胞呈現細胞周期停滯(cell cycle arrest)。這一現象在患者來源的急性T細胞淋巴細胞白血病(T-ALL)細胞體外實驗中被證明,并且也在黑色素瘤異種移植研究中被證實。研究人員表示,高水平的細胞周期蛋白D3-CDK6復合物抑制了制備抗氧化劑NADPH和谷胱甘肽所需的兩種關鍵代謝酶(6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶M2),并提供了促進細胞存活的功能;于是,在CDK4/6抑制劑的治療環境下阻斷該信號通路可引起細胞死亡。值得一提的是,科學家們在機理性研究中使用了另外一個CDK4/6抑制劑Ibrancepalbociclib)。2016年二月,輝瑞(Pfizer)公司旗下該產品獲得FDA的擴大批準,可用于治療HR+HER2-轉移性乳腺癌。

研究人員建議,測量癌癥細胞周期蛋白D3-CDK6的水平可能有助于鑒定抑制CDK4CDK6后經歷細胞死亡和腫瘤消退的腫瘤亞群。細胞周期蛋白D3-CDK6通過其連接細胞周期和細胞代謝的能力,意味著它是一種可以在多個水平上影響癌細胞的強勁癌蛋白,而且這些蛋白性質可以被探索用于抗癌治療。基于這些結果,該研究小組得出結論:細胞周期蛋白D3-CDK6水平可用于選擇適合CDK4/6抑制劑治療的最佳患者群體。


12Science子刊:PD-1CTLA-4抗體聯合對付最兇險乳腺癌

Science子刊《Science Translational Medicine》發表一篇文章,首次揭示了一種對抗惡性乳腺癌的聯合用藥策略。來自于墨爾本沃爾特和伊莉莎?霍爾學院和Peter MacCallum癌癥中心的研究團隊第一次證實,兩種免疫檢查點抑制劑聯合使用可以有效治療攜帶BRCA1突變的三陰性乳腺癌。

乳腺癌是女性中最常見的癌癥之一,目前在中國有超過一百萬名患者。其中,三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)作為最兇險的類型,是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2HER2)三類蛋白表達均為陰性的一種乳腺癌。

臨床數據顯示,三陰性乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的15%-23.8%。目前,這一惡性癌癥缺乏有效的治療手段,易復發和轉移,預后較差。而且,10%-20%的三陰性乳腺癌患者鞋帶BRCA突變。

現在,皇家墨爾本醫院、Peter MacCallum癌癥中心的腫瘤學家Geoff Lindeman教授和團隊證實,PD-1CTLA-4抗體可以與化療聯合使用,用于抑制攜帶BRCA1突變腫瘤的生長,并顯著提高動物模型的存活率。

免疫療法通過調動免疫細胞對抗腫瘤,目前已經證實是黑色素瘤、肺癌的“游戲規則改寫者”。一些癌細胞通過劫持和欺騙本應攻擊它們的免疫細胞而生存下來,而PD-1CTLA-4抗體能夠瓦解免疫細胞的“剎車機制”,促使免疫細胞攻擊腫瘤。

G eoff Lindeman團隊發現,BRCA1突變的三陰性乳腺癌患者成為癌癥治療的“新寵”。BRCA1突變的三陰性乳腺癌患者,免疫細胞會在腫瘤周圍聚集。“這表明,免疫細胞能夠很容易地檢測到異常,但是它們卻無法正確做出反應,因為它們已經被腫瘤細胞所‘迷惑’。” Lindeman教授解釋道。

他們證實,PD-1CTLA-4抗體聯合用藥能夠恢復免疫細胞的功能,從而攻擊、消滅腫瘤細胞。

乳腺癌臨床試驗負責人Sherene Loi副教授表示,目前研究團隊正在推進相關臨床試驗工作。Loi認為:“基于實驗室的研究成果,我們足以相信,化療藥物和免疫療法結合可以給BRCA1突變的三陰性乳腺癌患者帶來新的希望。同理,對于BRCA2突變相關癌癥以及其他三陰性乳腺癌也可以嘗試聯合用藥的策略。”


13Science重磅:腫瘤MMR基因缺陷可以預測PD-1抑制劑抗癌療效!

直到最近,PD-1抑制劑僅僅被批準用于治療一少部分癌癥,如直腸癌等。但是一項最新的臨床研究發現腫瘤的某些特定基因缺陷可以作為預測癌癥病人對PD-1抑制劑免疫療法反應程度的臨床標記物。

作者解釋說,由于臨床上關于這些基因缺陷的檢測非常容易進行,因此這些結果表明這些基因缺陷可以作為預測腫瘤對免疫療法反應程度的新型護理標準,可以幫助醫生更高效地找到可能對這些免疫療法產生反應的病人。這項臨床試驗含有86名患12種不同癌癥的病人,Dung Le等人發現免疫治療藥物派姆單抗(抗PD-1抗體)對多種癌癥都有療效。

派姆單抗的治療成功控制了66名病人的病情進展,甚至有18名病人的腫瘤完全消失。而這些產生響應的病人腫瘤組織中的錯配修復(MMR)這種基因組修復通路均存在基因缺陷。PD-1抑制劑能夠增強免疫系統攻擊惡性腫瘤細胞表面多種叫做腫瘤抗原的異常蛋白,這些蛋白都由于腫瘤固有的不穩定基因組而產生的并富集在腫瘤細胞表面。

研究人員對3個產生反應的病人的腫瘤活檢組織進行了腫瘤抗原的表征,確認了這些MMR缺陷的腫瘤中包含浸潤免疫細胞,因此PD-1抑制劑可以增強這些免疫細胞對抗腫瘤的能力。

研究人員對來自12019名患有32種不同腫瘤的病人組織樣品基因組測序數據進行了分析,他們發現PD-1抑制劑每年可能對美國超過60000MMR缺陷的癌癥病人有效。盡管試驗還在進行中,但是有11名病人已經停止了治療,他們保持沒有任何癌癥癥狀以及癌癥復發的癥狀的平均時間已經長達8.3個月。


14[ASCO2017重磅研究]雙抗HER-2靶向聯合化療輔助治療優于單靶向

2017年6月,一年一度的美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical OncologyASCO)年會在芝加哥召開。隨著大會的召開,每日公布的“NEWS OF THE DAY”為最吸引目光的重磅研究。

乳腺癌專場中,Minckwitz教授匯報的德國研究團隊關于HER-2陽性乳腺癌早期乳腺癌輔助治療中,雙抗HER-2藥物聯合化療與曲妥珠單抗+安慰劑聯合化療的療效對比的APHINITY研究結果為當日重磅研究之一。

APHINITY研究最終入組了4805名患者,1:1的隨機分配至帕托珠單抗(P)或安慰劑(Pla)組,聯合曲妥珠單抗(T+化療(C)治療。納入的患者為淋巴結陽性或腫瘤直徑>1cm的患者。主要研究終點為無浸潤性疾病生存期(IDFS)。

主要結果

加入P后,患者發展為浸潤性乳腺癌的風險下降19%

P組與Pla組分別有7.1%n=171)和8.7%n=210)的患者發展為浸潤性乳腺癌(HR, 0.81, p=0.045)。

P組和Pla組預計3IDFS分別為94.1%93.2%

淋巴結陽性的隊列中,PPla兩組的三年IDFS92.0% vs 90.2%HR, 0.77, p=0.019)。

N0組的3IDFS分別為97.5% P組)vs 98.4Pla組),HR=1.13

安全性兩組無顯著差異。

Comment

APHINITY研究結果達到了主要研究終點,帕托珠單抗加入到曲妥珠單抗+化療方案中,有意義的改善了HER-2陽性早期乳腺癌的IDFS

ASCO特邀專家 Burstein教授表示:“HER-2陽性乳腺癌患者的管理中,抗HER-2藥物為重要的轉折點,具有劃時代的意義。該研究表明,對于一些高危的HER-2+早期乳腺癌來說,雙靶向可以使她們進一步獲益。但是,對于一些復發風險較低的患者,該療法可能沒有太大優勢。”

首席作者Gunter教授稱:“在過去HER-2陽性提示乳腺癌患者預后較差。抗HER-2藥物的出現改善了這些患者的現狀。我們的研究表明,對于這一部分患者來說,我們可能通過雙靶向藥物的聯合進一步改善患者的生存結局,并且也沒有上升嚴重并發癥的發生風險。”

“但是鑒于加入帕托珠單抗帶來的獲益較小,我們應該主要應用在高危的患者群中——如淋巴結陽性、激素受體陰性的病人就較為適合。”

Minckwitz教授稱,“我們也會進一步開展更多關于輔助治療最佳治療持續時間的相關研究,有可能患者在術后不需要1整年的輔助治療,會不會6個月就足夠了。”


15[ASCO2017重磅研究]常規基因檢測可行,特定患者受益好

2017年6月,一年一度的美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical OncologyASCO)年會在芝加哥召開。在腫瘤測序助理臨床決策專場中,來自法國里昂Léon Bérard中心醫學腫瘤學系Olivier Tredan教授將基因篩查對于分子靶向治療的指導性作用進行了報告。

法國一項納入1944例晚期腫瘤患者的研究顯示,盡管目前僅有某一患者亞組具有臨床獲益,但廣泛的常規基因組檢測仍是可行的。

據研究者介紹,該研究是同類中最大型的一項。

研究者在52%的腫瘤樣本檢測中,發現了至少一項“可行性”突變(“可行性”突變是基因上的改變,理論上可以與靶向治療相匹配)。推薦對676例患者進行靶向治療,其中143人接受推薦治療。5年生存率方面,相比于未接受推薦的患者,接受推薦治療的患者生存率更高(28.1% vs. 34.8%)。

來自法國里昂Léon Bérard中心醫學腫瘤學系的主要研究者Olivier Tredan教授表示:該研究表明,可以在常規實踐中進行綜合基因組分析,以選擇可接受靶向癌癥治療的患者。該技術可廣泛應用,并且只需要少量的DNA。理論上,我們可以測試法國每一位患者。

關于ProfiLER研究

ProfiLER是一項正在進行中的臨床試驗,使用腫瘤的基因組分析來指導晚期癌癥患者的治療決策。來自腫瘤樣本的DNA通過69種癌癥相關基因的下一代測序和比較基因組雜交進行分析。研究者表示,這兩種技術在法國和世界其他地方都進行了廣泛應用。

一個多學科專家委員會(分子腫瘤委員會)每周召開一次會議,回顧基因組檢測結果,同時,如果發現了可行性突變,則可為分子靶向治療提供指導建議。

Dr.Tredan表示:“我們推薦具有可被市售藥物針對性治療或已在早期臨床試驗中檢測到的突變的患者,接受分子靶向治療。”

主要發現

數據方面,研究納入了2676例患者,分析了其中1944例的腫瘤樣本,包括結直腸癌,婦科腫瘤,乳腺癌,腦癌,頭頸癌,以及肉瘤。在1,004例(52%)腫瘤樣本中發現可行性突變,其中609例中只發現一種可行性突變,394發現2個及以上(最多6個)。最常見的可行性通路為PI3K/mTOR

基于靶蛋白或靶向通路激活藥物的可獲得性,分子腫瘤委員會推薦對676例患者進行分子靶向治療(占1944例的35%)。其中,143例接受推薦治療,他們大多數通過臨床試驗招募。其他533例因健康狀況不佳/腫瘤進展迅速、不符合臨床試驗資格標準或難以獲得未標記用法藥物,而無法接受標準治療。

研究者對比了143例基于基因檢測接受靶向治療的患者和502例未接受患者的總生存率。

3年生存率方面,53.7%接受推薦靶向治療的患者存活,而未接受治療的患者46.1%存活。

5年生存率方面,接受靶向治療的患者更高(34.8% vs. 28.1%)。

研究下一步

研究者正計劃一項新隨機臨床試驗:ProfiLER 02,將要把正在研究中使用的70項基因檢測和已應用于商業的315-基因檢測進行對比。該試驗將揭示對更大量基因的篩查是否能喂靶向治療提供更多的指導意見。

ASCO視角

ASCO專家Sumanta Kumar Pal教授表示:本研究為臨床實踐中應用基因組學提供了更多的證據,并表明可以很好地指導晚期癌癥患者的治療選擇。這些數據對于最近批準的、可接受免疫治療的、擁有基因組不穩定性證據患者來講,十分有趣。


16、輕松了解BRCA突變型乳腺癌的預防和靶向治療

國外研究顯示,家族性乳腺癌中大約有15%20%存在BRCA基因突變,在70歲時BRCA1BRCA2基因攜帶者患乳腺癌的累積風險分別為57%65%45%49%。國內數據表明,約10%15%存在BRCA基因突變,70歲累積患病風險分別為37.9%36.5%。此外,BRCA基因突變型乳腺癌也能增加對側的患癌風險。BRCA基因突變攜帶者癌癥發生的高風險,也使得BRCA基因突變的篩查成為必要。

NCCN指南推薦措施

美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer networkNCCN)指南建議對高風險的人群進行BRCA基因檢測,包括早發乳腺癌(在45歲前診斷);雙側或同側多發性原發性乳腺癌;具有家族史;男性乳腺癌;有卵巢癌的個人史或家族史;家族中證實有BRCA基因突變;三陰性乳腺癌(≤60歲)或者具有遺傳性乳腺癌或卵巢癌的胰腺癌。

NCCN指南建議BRCA1/2基因突變攜帶者在3540歲或生育完成后進行輸卵管卵巢切除術,在25歲以后進行雙側乳腺預防全切除術,可同時進行雙側乳房重建術,但目前國內開展相關手術仍需制定相關的準入標準。

此外,BRCA突變型乳腺癌應用輔助性他莫昔芬治療,能降低50%的同側乳腺癌復發風險,也能降低對側乳腺癌的患癌風險,已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于乳腺癌的預防。

靶向治療

1.聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶[polyADP-ribosepolymerasePARP]抑制劑

研究表明,在BRCA1/2突變型乳腺癌和卵巢癌,聯合應用PARP抑制劑能達到“化學合成致死”的療效。DNA損傷主要包括雙鏈損傷和單鏈損傷,前者主要包括同源重組(homologous recombinationHR)和非同源重組末端連接(non-homologous end-joiningNHEJ)修復兩種方式,后者主要有堿基切除修復(base excision repair, BER)和單鏈斷裂修復(single strand break repair, SSBR)兩種。而PARP-1主要介導DNA單鏈損傷后BERSSBR通路。

奧拉帕尼(OlaparibAZD2281)是首次應用于臨床的口服PARP1抑制劑,臨床試驗發現OlaparibBRCA

突變的患者內表現出持久的抗腫瘤活性,在2014年由FDA和歐盟藥監局(EMA)批準上市,作為單藥維持治療鉑類敏感復發性BRCA突變型卵巢癌。

Rucaparib(AG-14699),PARP抑制劑,在BRCA突變型乳腺癌和卵巢癌中療效明顯,生存期延長,于2015年由FDA授予突破性藥物認證,即將進入臨床試驗III期。

其他PARP抑制劑ABT-888MK-4827BMN-673等在研發中。

2.磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinasePI3K)抑制劑

BRCA基因能與共濟失調毛細血管擴張癥突變基因(ataxiatelangiectasia mutatecl geneATM)和PTEN基因相互作用,可直接或間接通過PI3K/AKT信號通路參與增殖、分化、凋亡及遷移等細胞功能的調節。

3.抗血管生成劑

西地尼布(Cediranib, AZD2171)是一種泛血管內皮生長因子(pan-VEGF)受體酪氨酸激酶抑制劑,主要抑制VEGFR,比較單藥Olaparib及聯合應用CediranibBRCA野生型和突變組的療效,前者單藥和聯合用藥PFS分別為5.7月和16.5月,后者分別為16.5月和19.4月。

貝伐單抗(Bevacizumab),另一種VEGFR抑制劑,能導致HR缺陷,與Olaparib聯合用藥,并沒有發現嚴重的不良反應,即將進入II期臨床試驗。

4.其他靶向藥

BRCA1/2基因涉及多種基因如FA家族,BARD1BRCA1-associated RING domain protein 1),RAD51MRN(由MRE11RAD50NBS1組成,為DNA修復前 DNA 末端切除所必需)等的相互作用機制,為我們提供了一個靶向藥物研究的新思路。

細胞周期依賴性蛋白酶(cyclin-dependent kinase 1CDK1)不僅能調控BRCA1介導的S期檢測點的激活,而且在HR修復過程中起重要作用。CDK1抑制劑能導致腫瘤細胞HR過程缺陷,也能增加對PARP抑制劑的敏感度。

小結

乳腺癌作為女性癌癥最常見惡性腫瘤,BRCA1BRCA2基因的出現使乳腺癌治療不再局限于傳統的治療方式,靶向藥物的使用為BRCA突變型乳腺癌帶來了新的治療手段,而“合成致死”的理論也為靶向藥物的聯合應用提供了新的思路,但BRCA突變型乳腺癌的具體發生機制仍需要進一步研究。


17、研究揭示更有效提高肺癌患者生存率的方案

根據一項新的研究報告,針對晚期肺癌患者的III期臨床試驗的結果可以幫助腫瘤學家更好地預測哪些患者可能從免疫治療中獲益最多。

在這項研究中,研究人員比較了541例先前未經治療或復發的表達PDL-1抗體的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的免疫治療藥物Nivolumab與標準化療方案的療效。

Nivolumab是一類被稱為PD-1阻斷抗體的免疫治療藥物的一部分。這些藥物通過靶向PDL-1受體來增強對癌癥的免疫應答。

患者隨機接受免疫治療或標準化療。由于疾病進展,大約有60%的受試者接受免疫治療。

這項新研究的結果顯示,與總體人群的化療相比,Nivolumab并沒有導致更長的無進展生存期。接受Nivolumab的患者的應答率為26.1%,疾病進展前的響應時間為12.1個月。化療組治療患者的應答率為33.5%,但反應中位數僅為疾病進展前5.7個月。

“好消息是,我們發現,具有高腫瘤突變負擔和高PDL-1陽性狀態的患者的一小部分確實經歷了免疫治療的顯著益處,”Carbone說。

具有高腫瘤突變負荷和高PDL-1陽性狀態的患者與低突變負荷和低PDL-1患者的免疫治療反應率相比,反應率為75%。這兩組相比,化療后分別有25%和23%的應答率,顯示這些標志物對免疫治療有選擇性。


18、對付難治性癌癥,從各個角度提供見解

在肺癌中,今年的突出亮點是通過與美國癌癥月刊計劃的合作伙伴關系進行合作,該計劃將在曼徹斯特研究所的Caroline Dive教授和南加利福尼亞大學的Peter Kuhn教授的團隊中將他們的專業知識和技術結合在一起分析研究患有早期肺(和腸)癌癥的患者的血液,看他們是否能夠識別那些會復發的人。

在這里,我們專注于兩個最棘手的癌癥 - 胰腺和腦部,并分享我們在英國和國際上得到的一些令人興奮的投資,舉措和新研究。

解決胰腺癌

每年約有9500人在英國被診斷患有胰腺癌;只有1%的人能夠忍受10年以上的疾病。手術可以顯著延長總體生存期,但只有10-15%的患者被診斷為足夠早期手術甚至可以選擇。其他治療方法只能在幾個月內延長生命。現在是英國第十一個最常見的癌癥,迫切需要采取新的方法來對抗這種毀滅性的疾病。

精準的新紀元

對于所有癌癥,腫瘤的分子分層是我們對胰腺導管腺癌(PDAC)的基礎理解及其預后和治療的關鍵。格拉斯哥大學的Andrew Biankin教授是分子分析和胰腺癌下一代測序的領導者:除了確認已知的突變外,他的研究工作還發現了較低頻率突變的新基因和途徑,其中一些是潛在的治療靶點。他是PRECISION-Panc的主要研究者,這是一項雄心勃勃的研究計劃,旨在揭示胰腺癌患者的分子特征,更多地了解該疾病,并幫助患者進入與其腫瘤生物學匹配的治療的臨床試驗。

安德魯的目標是把知識銀行拉到一個關于PDAC的知識庫,不僅從美國和英國,而且來自世界各地許多其他合作伙伴。他的希望是,最終,新診斷的患者的腫瘤特征可以針對知識庫數據庫運行,使得能夠為作為臨床試驗的一部分提供最佳治療選擇:“將來會有一天,如果他說:“我們協調統一我們的方法,通過運行國際多中心研究來解決具體問題”,但是為此,我們必須更好地將研究與診所相結合,我們希望病人知道實驗醫學是否是他們的最佳選擇,并確保他們有試驗進入。”

針對胰腺癌的分子基礎

從安德魯等人的工作中,我們知道KRAS癌基因在80-100%的PDAC中突變,并且常見的伴侶還有MYC癌基因。在PDACMYC的擴增使得腫瘤更具侵襲性,并且與許多其它腫瘤類型一樣,MYC表達對于KRAS驅動的腫瘤維持是至關重要的。最近,已經表明,MYC調節所謂的超增強子 - DNA-蛋白質復合物的簇,其協調大規模基因表達,這些基因對于指定細胞的身份和行為至關重要。這可能是MYC可以在開關輕彈時重新編程細胞的方式。由于其重要性,MYC是胰腺癌夢之隊研究的主要分子之一,通過CRUKStand to To CancerSU2C)與美國Lustgarten基金會之間合作資助。

由劍橋大學Gerard Evan教授領銜,亞利桑那州的翻譯基因組學研究所的Daniel von Hoff教授和加利福尼亞的Salk生物科學研究所的Ronald Evans教授,致力于繪制胰腺癌超增強子的熱點。他們希望了解MYC如何“進入胰腺正常再生,導致無情的擴散,最終導致胰腺癌。特別是,他們正在研究MYC如何與胰腺癌細胞中的超增強劑相互作用以及如何使這種相互作用觸發胰腺癌的消退。這些知識將暗示使用超增強劑靶向藥物,其中一些已經可用,并且有可能增強對化療和免疫治療的反應。

一年之中,杰拉德發現這項合作非常有益:“我們沒有必要的專門知識,我們在實驗室中可能不會看到轉錄變化的概念,”他說,“所以這是一個改變我們的機會,我們希望對胰腺癌患者是一個改變命運的機會。”

針對微環境

PDAC的標志之一是廣泛的發育不全 - 剛性纖維組織或細胞外基質的形成,像腫瘤周圍的緊身胸衣一樣包裹。在一些PDAC中,多達90%的腫瘤塊包含非腫瘤細胞,通過使其氧化和營養物質的饑餓來增強腫瘤,并通過減少接觸來阻礙治療的藥物和免疫細胞。

這些基質和腫瘤細胞彼此廣泛對話。克魯斯·約根森博士在克魯格曼徹斯特研究所(CRUK曼徹斯特研究所)做出了重要的發現,致癌性KRAS通過脅迫基質進入旁分泌信號回到腫瘤,使腫瘤細胞信號傳導升高。而這種溝通也延伸到“機械傳遞” - 細胞感覺到其剛性和周圍環境,并將信息轉化為控制諸如擴散和入侵等行為的信號。

基于此,克勞斯與曼徹斯特大學的Martin Humphries教授建立了合作關系,他對細胞粘附的基本機制做了基本的了解,以確定基質剛性如何推動增殖。馬丁說:“粘合已經演變了數億年,以控制細胞命運 - 這不僅僅是將細胞粘在一起的一種方式。

解決腦癌

CRUK在腦腫瘤研究方面的支出在過去五年中翻了一番多。但自2014年推出研究戰略以來,增長幅度不大,表明需要做更多的工作。腦癌仍然是一個具有挑戰性的領域,研究活動有限。為了解決這個問題,我們在2016年舉辦了一個國際研討會,在這一領域有一個專家領導小組。會議確定了關鍵研究領域被認為對腦瘤研究進展至關重要,并改善了患者的療效。我們正在研究如何向研究界強調這些問題,并為研究這些問題提供資金。

像胰腺癌一樣,膠質母細胞瘤是腦癌最具攻擊性的形式,是難治性且快速致命的。雖然幸運的是這種比較罕見,英格蘭每年約2300例,生存率低,至少5年存活5%以下。

臨床醫生科學家Paul Brennan博士是近期的先驅獎獲得者,在膠質母細胞瘤的前沿工作,將他在愛丁堡西部總醫院擔任顧問神經外科醫生的工作與CRUK愛丁堡中心的研究結合起來。當涉及到腦癌時,外科醫生是非常令人沮喪的:“這是一種不能手術治愈的疾病,在大腦中,沒有天然的遏制屏障,膠質母細胞瘤沿著正常的白質塊迅速蔓延,“他解釋說。 “最終,我希望只能為人們提供手術,別無選擇。”

保羅的先鋒獎依賴于CRUK愛丁堡中心的兩位同事的合作,他們是Dirk Sieger博士,以及藥物化學家Asier Unciti-Broceta博士。阿西爾在鈀催化劑方面的工作推動了這個項目。

膠質母細胞瘤在其原始部位易于復發,這意味著手術后殘留的細胞仍然存在。先鋒獎將用于研究在手術時植入惰性鈀珠的潛力,然后治療應用鈀催化劑活化的患者。保羅說:“我們應該能夠給予更高濃度的藥物,避免一些副作用。他們希望開發在Dirk的斑馬魚膠質瘤模型中工作的前藥并將其納入臨床前發展。

主要進展

理查德在自己的實驗室里長期以來一直關注這個悖論,孩子們的組織生長速度比其他任何時候都要快,而童年癌癥卻如此罕見:“如果你有一個這樣大的有絲分裂過程的組織,那么必須成為一種阻止它變得惡性的機制,“他認為是他職業生涯中最重要的工作,CRUK資助的去年發表的實驗室的資料顯示,這是真的:造成干細胞成年癌癥比小兒干細胞產生癌癥的敏感性高約七倍。

結果有深刻的意義:“因為我們正確地知道這些細胞是什么,我們可以在成人和新生兒的分子水平上巡查所有器官,以確定新生細胞中是否存在特定的生物盒,以保護它免于癌癥”理查德說。 “如果你能在大人體內激活這種藥物,那么你就會有一個不再容易患癌癥的體系。”

主要發現將人員和資源吸引到一個領域,引發積極的勢頭,推動現場發展。到目前為止,這種進展在CRUK鑒定為未滿足需求的癌癥中幾乎沒有甚至更遠。然而,由于新血液的涌入與長期研究人員的專業知識和奉獻精神的融合,這些發現即將到來;正如這里所描述的一些工作所表明的那樣,后果可能是深刻的,而不僅僅是單一的癌癥,而是整個疾病范圍。

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